高深甚 王瑞平
摘 要 统计分析计划（statistical analysis plan， SAP）的制定是临床研究的重要环节，是临床研究数据分析的执行性文件。临床研究SAP对临床研究的目的、研究设计、数据采集、质量控制、统计学分析方法和结果呈现等方面内容进行详细描述，是统计分析的重要依托和参考。本文从临床研究SAP概念入手，重点介绍SAP的内容和核心要素，并提供SAP核查清单，帮助研究团队完成SAP后核查内容撰写的完整性，以便及时查漏补缺，完善临床研究SAP。
关键词 临床研究 统计分析计划 核查清单
中图分类号：R-3；
N32 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2023）07-0055-05
引用本文 高深甚， 王瑞平. 临床研究统计分析计划撰写要点[J]. 上海医药， 2023， 44（7）：
55-59；
64.
基金项目：上海市卫生健康委员会卫生行业临床研究专项（202240371）；
上海申康医院发展中第二轮促进市级医院临床技能与临床创新三年行动计划——研究型医师创新转化能力培训项目（SHDC2022CRS053）；
上海市皮膚病医院引进人才科研基金项目（2021KYQD01）；
上海人才发展基金项目（2021SHRCFZ01）；
上海市医院协会医院管理研究基金项目（X2022117）；
中国医疗装备协会科研项目（LCIIT-2022-03）；
上海麦色IIT临床研究项目（LCIIT-2022-09）；
上海申康医院发展中心（局级）管理研究课题（2021SKMR-18）
GAO Shenshen1， WANG Ruiping2
（1. Shanghai Clinical Research Promotion and Development Center， Shanghai Shenkang Hospital Development Center， Shanghai 200041， China；
2. Clinical Research & Innovation Center， Shanghai Skin Disease Hospital， Shanghai 200443， China）
ABSTRACT The development of a statistical analysis plan （SAP） is an important part of clinical trial and also an executive document for the analysis of clinical trial data. The SAP of clinical trial provides detailed descriptions of the purpose， study design， data collection， quality control， statistical analysis methods and result presentation of clinical trial and also an important basis and reference for statistical analysis. This article focuses on the content and core elements of SAP starting from the concept of clinical study SAP， and provides an SAP verification checklist and helps research teams verify the completeness of content writing after completing SAP， so as to timely check the gaps and improve the clinical trial SAP.
KEY WORDS clinical trial；
statistical analysis plan；
checklist
无论是开展研究者发起的临床研究（investigatorinitiated trial， IIT），还是开展企业发起的临床研究（industry-sponsored trial， IST），撰写统计分析计划（statistical analysis plan， SAP）是制定临床研究方案的重要环节。SAP是临床研究数据分析的执行性文件，同时也对临床研究的目的、研究设计、数据采集、质量控制、统计学分析方法和结果呈现等方面内容进行详细描述，是统计分析的重要依托和参考。值得注意的是，在临床研究的设计阶段，研究者依据临床研究方案制定SAP可以保障项目数据采集完成后，回归“初心”，按照原始的SAP计划开展统计分析，避免受到后期执行过程数据采集和分析人员的主观性的影响，减少人为因素带来的偏倚，提高研究结果的真实性和可靠性。
1 SAP的定义和制定
SAP是在完成临床研究方案后，由研究团队中统计学家根据研究方案撰写的数据分析计划，是对整个临床研究的统计学考虑和对数据进行统计学分析方法的清晰描述。SAP是临床研究数据分析的执行性文件，临床研究项目完成数据采集后，统计师应根据该SAP文件独立完成统计分析，其目的是避免可能会影响统计分析解释的事后决定[1]。一般情况下，SAP应在研究方案完成后立即制定，研究者应在临床研究设计阶段明确该研究所使用的统计分析策略。SAP的初稿应在研究方案和病例报告表确定之后形成。在临床研究实施过程中及数据盲态审核时，可以对SAP进行必要的修改、补充和完善，不同时点的SAP应标注相应的版本号。一旦完成数据采集，特别是数据揭盲后，原先制定的SAP不得再进行调整。因此，研究者应在数据锁定前确定正式的SAP，在数据锁定后按照SAP进行数据的统计分析，控制分析偏倚，由此保证研究结论的科学性和有效性。
2 SAP的内容和要素
临床研究SAP是整个临床研究的统计学考虑和统计学分析方法的清晰描述。如图1所示，临床研究SAP一般情况下应包括如下内容：临床研究概述、研究目标和設计、评估指标、样本量估计、分析数据集和统计学分析图表模板等。临床研究SAP是由研究团队中具有临床研究经验的统计学家与主要研究者商定后，根据研究方案所撰写的，而一份撰写良好的SAP则要求全面而详细地阐述临床研究中所涉及的统计学分析方法和分析图表等内容。
2.1 临床研究概述
SAP第一部分内容应首先简单介绍一下该临床试验研究的选题背景，选题的临床意义和解决的核心临床问题。其次是重点介绍研究方案中与统计学相关的内容和研究目标，即选择通过什么样的研究设计方案解决哪些临床问题，这部分内容可以从临床研究方案中直接摘录后稍加调整即可。
2.2 研究目标和设计
SAP应概括该研究项目的主要研究目的和次要研究目的，此外要重点介绍临床研究的设计要点，主要内容为：①研究对象，包括诊断标准、纳入标准、排除标准、剔除标准、退出标准等；
②设计类型，如差异性设计、优效性设计、等效性设计、非劣效性设计等；
③样本量估算，根据不同研究类型及主要疗效指标，说明计划入组受试者的数量及其计算依据；
④对照选择，如安慰剂对照、阳性药平行对照、空白对照等；
⑤随机化方法，如单纯随机化、简单排序随机化、区组随机化、分层随机化、中央随机化等；
⑥盲法及设盲措施，如开放标签设计、单盲、双盲、三盲设计；
⑦研究过程中的质量控制[2]。
2.3 评价指标
评价指标是临床研究SAP的核心与灵魂，因此将其从研究设计内容中提取出来单独介绍。SAP应清晰描述主要指标和次要指标的定义，包括具体观察或测量的方法、观察的时间点、指标属性和相应计算公式等内容。①主要终点指标也称为“主要疗效指标”，是与临床研究的主要目的直接相关，能够就研究的主要目的提供与临床最有关且可信证据的变量。主要终点指标的选择一般应考虑相关研究领域已有的公认的准则和标准，或者在以往的研究中已经报道过的、已累计又有临床研究经验的、可靠且有效的变量。②次要终点指标又称为“次要疗效指标”，是指与临床研究的次要目的相关的疗效指标，并且是与主要目的相关、起支持作用的指标。③安全性终点指标：是指不良事件和严重不良事件的发生率。不良事件是在临床研究过程中出现不利的医学事件，无论是否与研究药物相关[3]。
2.4 样本量估算
样本量估算是临床试验方案设计的重要内容，同时也是SAP的核心。样本量过小不能保证研究得出可靠的结论，而样本量过大会造成不必要的人财物浪费。样本量估算与研究设计（如优效性试验、非劣效性试验、等效性试验等）、检验水准、检验效能、预期效应量、单双侧检验、分配比例等有关，研究者应先根据相关参数正确估计出样本量，最后再根据协变量、脱落率、剔除率和依从性等具体情况进行适当调整。样本量估算软件包括PASS、R、SAS以及在线样本量计算软件，而影响样本量的指标包括：①Ⅰ类错误概率α（0.01或0.05），α越大样本量越小；
②把握度β（0.1或0.2），β越大样本量越小；
③允许误差δ，δ越大样本量越小；
④不同干预组的有效率差值或疗效评价差值的均值和标准差等，即干预措施相比于对照效应量的大小，试验组与对照组目标事件发生的差异越大，所需样本量则越小。样本量估算的具体内容可参考发表在《上海医药》2023年第1期中的“随机对照临床试验设计中的样本量估算方法”[4]。
2.5 分析数据集
根据临床研究目的，在SAP中应明确说明分析数据集的定义。临床研究的分析数据集包括全分析集（full analysis set， FAS）、符合方案集（per protocol set， PPS）和安全集（safety set， SS）。①FAS即根据意向性分析原则把所有随机化受试者纳入分析的数据集，包括所有随机化的受试者，但违反重要入组标准、受试者未接受试验用药物的治疗、随机化后无任何观测数据的受试者不纳入FAS，FAS一般是疗效评价的主要数据集。②PPS是FAS的一个子集，是将按照方案规定完成药物治疗、无明显方案偏离、完成所有评价内容的受试者纳入分析的数据集，也是疗效评价的数据集。③SS是所有经随机化分组，至少服用一次研究药物并进行了至少一次安全性评估的所有受试者构成的分析集，是用于评价药物安全性的数据集。在定义分析数据集时，须遵循尽可能地减少偏倚和防止Ⅰ类错误增加的原则。
2.6 缺失数据和离群值的处理
所有缺失、未用或错误数据和不合理数据，在数据盲态审核阶段，应由研究者及生物统计师共同商讨，并最终确定处理方法。SAP中须事先说明对缺失数据的处理方法以及对统计学分析结果的影响，并进行敏感性分析。如果在研究方案中没有事先说明对缺失数据的处理方法，应对未填补和填补后的数据分别进行分析，并比较两者结果的差异。
2.7 统计学分析方法
统计学分析方法的描述是临床研究SAP的最核心内容，在统计学分析方法中应明确统计分析的软件、检验假设、统计学分析描述、统计推断、检验水准或统计学意义的判定界值[5]。具体要求包括：①统计分析软件，在SAP中指出本研究拟采用的统计分析软件，如SPSS、STATA/R、SAS等。②定义比较类型和检验假设，在SAP中要说明临床研究的比较类型，如优效性检验、非劣效性检验或等效性检验及其界值。SAP中还应当说明假设检验方法、相应的统计学分析方法或模型，检验水准的大小等，假设检验应说明所采用的单侧和双侧检验。③基线特征分析，人口学等基线资料通常采用描述性分析，对于计量资料使用均数、标准差、中位数、四分位数、最大值和最小值描述，计数资料使用例数和百分比描述。④依从性和合并用药分析，描述性分析受试者的依从性和合并用药情况。⑤主要/次要指标分析，说明主次要指标分析采用的统计学分析方法和统计学分析模型，分析模型的选择要注意考虑指标的性质及数据的分布特征。处理效应的估计应给出效应大小、置信区间和假设检验结果。应注意只有在SAP中事先规定的统计学分析内容才可以作为确证性临床研究的证据，其他的分析结果只能是探索性的。⑥安全性分析，安全性指标及其统计学分析方法须在SAP中明确说明，常用的安全性指标包括不良事件的发生率、严重不良事件的发生率，以及实验室检查指标由基线时的正常变为随访时异常的比例。临床研究中通常是对安全性指标采用描述性统计学分析的方法，所有的不良事件均须列出。⑦其他分析，包括亚组分析、期中分析、敏感性分析等。
2.8 统计学分析图表
临床研究SAP还应给出常用的圖表模板，供临床试验结束后研究者撰写临床研究报告时参考用，常用的统计学分析表示例见图2。
3 临床研究SAP核查清单
为规范临床研究SAP撰写，Gamble等[6]制定了“临床试验研究中统计分析计划内容撰写指南”，并将其发表于国际期刊《JAMA》供研究者们学习参考。该文中提供的SAP核查清单（表1）可以帮助研究团队完成SAP后核查内容是否完整，以便及时查漏补缺，完善临床研究SAP。
参考文献
[1] CCTS工作组. 临床试验统计分析计划及统计分析报告的考虑[J]. 中国卫生统计， 2015， 32（3）：
550-552；
封3.
[2] 王瑞平， 肇晖， 李斌. 随机对照临床试验设计要点和规范[J]. 上海医药， 2022， 43（7）：
72-77.
[3] 王瑞平. 临床研究规范设计PICO原则[J]. 上海医药， 2022， 43（3）：
67-72.
[4] 王瑞平. 随机对照临床试验设计中的样本量估算方法[J].上海医药， 2023， 44（1）：
48-52.
[5] 王瑞平， 李斌. 临床研究理论规范和实践[M]. 上海：
上海科学技术出版社， 2023.
[6] Gamble C， Krishan A， Stocken D， et al. Guidelines for the content of statistical analysis plans in clinical trials[J]. JAMA， 2017， 318（23）：
2337-2343.
