李 锐，崔海珍，连德德，凡炼炼*
(1.吉林大学中日联谊医院药学部，长春 130033；
2.吉林大学中日联谊医院重症医学科，长春 130033)
体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)和连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)是重症医学领域常用的生命支持手段，重症患者在接受ECMO和CRRT治疗时，抗菌药物的药动学和药效学(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)常常发生很大的变化，加之重症患者本身病情危重、复杂，其病理生理变化如全身炎症反应、低蛋白血症、 肝肾功能损伤等亦对药物的PK/PD产生很大的影响，使抗菌药物的治疗更加复杂化。本文就临床药师基于万古霉素血药浓度监测参与1例ECMO联合CRRT治疗暴发性心肌炎患者万古霉素治疗方案的调整进行探讨，分析ECMO联合CRRT治疗时万古霉素血药浓度的变化，以期为ECMO联合CRRT治疗患者万古霉素的合理使用提供参考。
患者， 女， 20岁， 于2020-10-30因间断发热10 d， 心悸3 d， 加重2 h收入吉林大学中日联谊医院心内科。
患者于10 d前出现间断发热， 体温达37.6 ℃，自行服用“感康”和头孢菌素类药物(具体药品和用量不详)治疗后稍有好转， 3 d前出现阵发性心悸， 持续约2 min， 伴有轻度胸痛，胸痛持续约30 s,可自行缓解。2 h前上述症状加重，出现持续心悸，伴恶心， 为求进一步诊治就诊于本院，急诊以“心肌炎、室性早搏”收入心内科。
入心内科后1 h， 患者出现室颤、心跳骤停， 予以心肺复苏及电除颤后恢复， 患者病情危重， 初步诊断为暴发性心肌炎， 行ECMO植入术后转入急诊重症监护病房(intensive care unit，ICU)继续治疗。
入ICU诊断：暴发性心肌炎、心功能不全、心功能Ⅳ级、心律失常、室性期前收缩、室性心动过速、心室颤动、心源性休克。
入ICU后，立即予以气管插管、呼吸机辅助通气、抗休克、营养心肌、保肝、ECMO等对症支持治疗。患者抗感染治疗期间的重要临床信息和治疗时间轴见图1，主要实验室检查结果见表1。
图1 患者抗感染治疗期间的重要临床信息及治疗时间轴Figure 1 Important clinical information and pharmaceutical care time axis of the patient during anti-infective treatmentECMO:体外膜肺氧合;WBC：白细胞计数；
NEUT：中性粒细胞占比；
PCT：降钙素原；
BUN：尿素；
Cr：肌酐；
ALT：丙氨酸转氨酶；
AST：天冬氨酸转氨酶；
CRRT：连续肾脏替代治疗；
CRP：C-反应蛋白；
T：体温
表1 抗感染治疗期间主要实验室检查结果aTable 1 Main laboratory test results during anti-infective treatmenta
患者为青年女性，以暴发性心肌炎、心源性休克收入ICU，立即予以气管插管、呼吸机辅助通气、抗休克、营养心肌、保肝、营养支持、ECMO、CRRT等对症支持治疗。患者病情危重，初始给予美罗培南抗感染治疗，入ICU第4天，评估感染情况，血象、PCT、CRP持续升高，G试验:>600.00 pg/ml，不排除真菌及耐药G+球菌感染，予以米卡芬净、万古霉素抗感染治疗，万古霉素经验性治疗合理。
3.1 暴发性心肌炎、心源性休克对万古霉素PK/PD的影响 暴发性心肌炎的临床表现主要为进展迅速的严重心力衰竭、血流动力学不稳定和心源性休克，及由于心输出量下降而导致的多器官功能障碍(如肝功能、肾功能下降等)[1]。患者收入ICU时已明确暴发性心肌炎、心源性休克，同时伴有急性肝、肾功能损伤，予以血管活性药物(多巴胺、去甲肾上腺素、多巴酚丁胺)维持血压，改善心力衰竭，采取ECMO、CRRT、保肝等对症支持治疗。万古霉素为亲水性药物，其表观分布容积(Vd)较小(0.3～0.4 L/kg)[2]，血浆药物浓度高，而组织药物浓度低，休克患者有效循环血容量减少，对亲水性药物Vd和血药浓度影响尤为明显，给予常规剂量的万古霉素可能导致血药峰浓度增加。另外，患者伴有急性肝、肾功能损伤，万古霉素在体内基本不代谢，90%以原型经肾脏清除，急性肾功能损伤的患者万古霉素的肾脏清除率下降，可能导致万古霉素在体内蓄积，血药浓度增加。而多巴胺、去甲肾上腺素、多巴酚丁胺等血管活性药物的使用，在一定程度上增加了肾脏血流，进而加快了药物经肾小球滤过，可能导致患者万古霉素血药浓度降低。
3.2 ECMO及CRRT对万古霉素PK/PD的影响
3.2.1 ECMO对万古霉素PK/PD的影响 ECMO是用体外循环技术进行生命支持的一种有效的方法，它将经氧合后的静脉血通过静脉或动脉泵回体内，为心肺功能衰竭患者提供循环支持治疗。使用ECMO的患者通常需要抗菌药物治疗，但由于受体外循环、药物及患者等相关因素的影响，抗菌药物的PK/PD经常发生变化，导致血药浓度的变化，影响治疗效果。目前关于ECMO对抗菌药物PK/PD影响的研究不多，现有的研究显示，ECMO对成人(包括肥胖患者)万古霉素PK/PD的影响较小[2-6]。ECMO主要通过辅助装置吸附药物、降低药物的清除率及增大药物的Vd来影响药物的PK过程[2-3]。(1)ECMO对药物Vd的影响：行ECMO时，预冲和液体复苏增加了患者循环的总体容量体积，从而增加抗菌药物的Vd，使血药浓度下降，尤其对于Vd较小的亲水性药物，Vd增加明显。AMAKER等[4]研究新生儿应用万古霉素后PK的变化，结果表明，在ECMO治疗过程中，万古霉素的Vd增加，清除率降低，消除半衰期延长。而DONADELLO等[5]将11例接受ECMO的患者在治疗开始时的肾功能、体重、脓毒症相关器官衰竭评分、年龄和11例未接受ECMO治疗的重症患者进行匹配，结果发现，与对照组相比，ECMO治疗组在治疗开始24 h的Vd和清除率没有明显变化。成人ECMO研究与新生儿研究结果有所差异，可能是因为成人细胞外液容量远高于新生儿，ECMO预冲液对其容量的增加影响较小，而新生儿的细胞外液容量较小，预冲液对其容量的增加影响较大，从而对药物Vd的影响较大[4]。(2)ECMO管道和膜肺可吸附药物，导致药物滞留。ECMO对不同药物的吸附不同，主要与膜材料和药物的理化性质有关。LEMAITRE等[6]进行了一项关于不同药物在ECMO回路中PK特点的体外研究，发现亲脂性和高蛋白结合率的药物更容易被ECMO回路中的仪器和导管吸附或被化学反应消耗，万古霉素是亲水性中度蛋白结合率药物，其代谢与仪器无显著相关性。
3.2.2 CRRT对万古霉素PK/PD的影响 CRRT是一种每天24 h或接近24 h连续不断的体外血液净化治疗方法，可有效清除体内的毒性物质，纠正水电解质紊乱，被广泛应用于危重症患者。然而，CRRT在清除体内毒物的同时，也可清除部分治疗药物，对药物的PK/PD产生影响。目前，对行CRRT的患者调整抗菌药物方案，仍缺乏权威指南和依据，仅有少数药品说明书推荐了行CRRT时的给药剂量调整建议。影响CRRT药物清除的因素包括药物自身因素、CRRT机械因素及患者因素等，一般情况下，水溶性、蛋白结合率(protein binding rate，PB)低、Vd小、相对分子质量小、主要经肾脏代谢的药物容易被CRRT清除。万古霉素为亲水性药物，PB 30%～60%，Vd较小(0.3～0.4 L/kg)，相对分子质量<1500，其在体内基本不代谢，90%以原型经肾脏清除，接受CRRT治疗时很容易被清除[3]。接受CRRT的患者中，药物的清除是肾脏清除、肾外器官清除和体外清除之和。万古霉素主要经肾脏清除，急性肾功能损伤时CRRT可能是其主要的清除途径。因此，对于接受CRRT并给予万古霉素抗感染治疗的重症患者，需结合患者病情、CRRT机械因素、药物PK/PD特点等，制订个体化给药方案，同时行万古霉素血药浓度监测，及时调整给药方案，保证治疗效果。
3.3 基于万古霉素血药浓度监测，优化患者给药方案 该患者在ICU期间给予ECMO(第1～6天)和CRRT(第1～14天)联合支持治疗，在应用万古霉素(第4～11天)的治疗过程中，于初始用药后72 h行血药浓度监测，结果示万古霉素谷浓度20.84 mg/L，峰浓度50.61 mg/L，血药谷浓度已高于指南推荐范围[7]。临床药师分析可能有以下3点原因：(1)万古霉素主要以原型经肾脏清除，在接受CRRT的患者中，万古霉素的清除为肾脏清除与体外清除的总和，该患者无尿，万古霉素肾脏清除受阻，主要靠CRRT清除，无法保证药物的清除率。(2)低蛋白血症的影响：重症患者血浆蛋白水平降低时，其游离药物浓度可显著增加。王海山等[8]研究比较了万古霉素在危重患者中的PK特征，结果表明，低蛋白血症可显著延长万古霉素半衰期，维持较高的万古霉素血药浓度。该患者入科后白蛋白水平持续偏低，不能除外低蛋白血症对万古霉素血药浓度的影响。(3)ECMO的影响:尽管现有的研究表明，ECMO对成人万古霉素的PK/PD影响较小，但仍不能排除ECMO导致的万古霉素Vd增加，清除率减少及消除半衰期延长[3，9]。因此，根据血药浓度监测结果，临床药师建议将万古霉素调整为500 mg，q12 h，并定期监测血药浓度，医师采纳建议。用药调整后3 d，再次行万古霉素血药浓度监测，结果示万古霉素谷浓度16.28 mg/L，峰浓度31.84 mg/L，已在指南推荐范围，说明药物调整合理、有效。
重症感染患者同时接受ECMO与CRRT治疗时，抗菌药物的PK/PD变化影响因素众多，其血药浓度的变化往往超出预期。本病例经临床药师会诊后，根据血药浓度监测结果及时调整了万古霉素给药方案，既保证了血药浓度达标，感染得到有效控制，又避免了因血药浓度过高，药物在体内蓄积引起的药品不良反应。
目前，危重患者接受ECMO联合CRRT治疗时抗菌药物的剂量调整尚无权威的指南，尤其ECMO对抗菌药物血药浓度的影响一直缺乏大数据研究的支持，临床药师利用自身的药学专业知识，对此类患者开展针对性的药学服务，是参与临床治疗团队的一个非常好的切入点[10]。此外，应用血药浓度监测技术，临床药师协助医师及时调整治疗方案，既保证了患者抗感染治疗的有效性和安全性，又体现了临床药师在治疗团队中的作用和价值。
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