张瑶，胡占嵩，屠莹，陈丽娟
(天津市胸科医院药剂科，天津 300222)
肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae，MP)是学龄期儿童社区获得性肺炎的常见病原体，大环内酯类耐药的支原体感染更易有肺外表现，从而进展为难治性支原体肺炎(refractory mycoplasma Pneumoniae pneumonia，RMPP)[1]。约25%患儿有其他系统累及，神经系统症状发生率10%，最常见为脑炎[2]。对于8岁以下大环内酯类药效不佳的RMPP合并脑炎患儿，如何选择抗感染治疗的最佳方案，权衡药物对中枢系统的影响，找到超说明书用药风险利弊的平衡点，是处理该类问题的关键。临床药师参与1例RMPP合并脑炎患儿的治疗过程，参与给药方案的制定，监测疗效与不良反应，为临床提供有效的药学服务。
患儿，男，7岁，身高123 cm，体质量25 kg。因“间断发热10 d”入院。患儿10 d前无明显诱因出现发热，体温最高至38.5 ℃，伴干咳，无头晕头痛，无呕吐，在家服用蒲地蓝口服液治疗后仍未见好转，咳嗽较前加重，后至当地医院就医，行血常规检查，白细胞计数(WBC)：12.37×109·L-1(↑)，中性粒细胞百分比(N%)：89.3%(↑)，给予头孢呋辛0.75 g，bid，静脉滴注，联合阿奇霉素0.25 g，qd，po；
间断给予对乙酰氨基酚退热以及补液等对症处理，3 d后咳嗽稍好转，体温可降至37.5 ℃，后自行出院。3 d前再次出现发热，体温最高39 ℃，伴头痛，遂至我院急诊，行血常规检查，WBC：9.89×109·L-1，N%：74.7%，胸部X线片提示：双肺散在斑片影，体检未见阳性体征，给予阿奇霉素0.25 g，qd，静脉滴注；
联合奥司他韦颗粒60 mg，bid，po，治疗3 d未见明显好转，体温最高38.3 ℃，于2021年7月18日由急诊收入院治疗。入院体检：体温 38 ℃，心率 110次·min-1，呼吸频率 29次·min-1，神清，四肢肌力正常。神经系统检查未见异常，全身皮肤黏膜未见皮疹，无鼻翼煽动，口唇无发绀，听诊双肺呼吸音粗，未闻及啰音。入院诊断：肺炎。
患儿入院当日完善相关检查，WBC：6.82×109·L-1，N%：59.7%，降钙素原(PCT)<0.05 ng·mL-1，C反应蛋白(CRP)：46.5 mg·L-1(↑)，支原体-IgM 1：160，胸部CT平扫：双侧中下肺斑片状低密度影。结合临床表现、血常规特点及抗体滴度考虑支原体肺炎，予注射用阿奇霉素10 mg·kg-1(0.25 g)，qd，氨溴索注射液15 mg，bid，布地奈德1 mg，bid，雾化吸入以及退热补液等对症处理。
给药7 d后患者体温仍维持在约38 ℃，伴有咳嗽咯痰，CRP：68.6 mg·L-1(↑)，血沉(ESR)：38 mm·h-1(↑)，乳酸脱氢酶(LDH)：468 U·L-1(↑)，入院第8天患儿出现精神差及嗜睡，发热时伴有谵语，神经系统体检：四肢肌力正常，脑膜刺激征阳性，考虑存在脑炎，加用阿昔洛韦0.25 g，q8h，联合头孢曲松0.5 g，qd，静脉滴注，腰穿结果回报脑脊液：颅压120 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)，脑脊液常规：脑脊液清亮，WBC 13×106·L-1，脑脊液生化：蛋白18 mg·dL-1，葡萄糖3.16 mmol·L-1，氯124 mmol·L-1，加用20%甘露醇注射液125 mL，q8h，降颅压。脑脊液病毒抗体、抗酸染色、结明三项、结核感染T细胞检测、墨汁染色均为阴性；
血、脑脊液抗NMDA受体抗体(-)，血清和脑脊液相关病毒检测均阴性，头颅磁共振成像结果：脑实质未见异常信号。
加用阿昔洛韦和头孢曲松后，患儿仍间断发热，入院第9天患儿出现左下侧肢体抽动，脑电图示弥漫性慢波，考虑癫痫发作，给予左乙拉西坦0.25 g，q12h，复查胸部X线片显示肺部渗出影较前扩大，WBC：9.54×109·L-1，N%：65.7%，CRP：82 mg·L-1(↑)，血清支原体-IgM 1：640。入院第12天脑脊液支原体-IgM阳性，脑脊液支原体-PCR阳性，结合患儿临床表现及脑电图改变，诊断支原体脑炎，停用阿昔洛韦和头孢曲松，加用甲泼尼龙1 mg·kg-1·d-1抑制免疫炎症反应，医师考虑阿奇霉素耐药的RMPP合并脑炎，停用阿奇霉素，换用左氧氟沙星10 mg·kg-1·d-1静脉滴注，并告知家长用药风险，签署知情同意书。患儿当日左氧氟沙星输注过程中出现皮肤瘙痒，双下肢皮疹，呈散在粟粒大小淡红色丘疹，且患儿表现进一步躁动不安。考虑患儿近期曾出现癫痫症状，药师查阅相关文献权衡利弊后，建议停用左氧氟沙星，换用多西环素片，首日2.2 mg·kg-1，q12h，继以2.2 mg·kg-1，qd，再次告知家长用药风险，并签署知情同意书。
入院第19天，患儿体温降至37.2 ℃，精神状态恢复正常，复查WBC：8.97×109·L-1，N%：62%，CRP：30 mg·L-1(↑)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)：13 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)：18 U·L-1，再次行腰部穿刺化验脑脊液，颅内压80 mmH2O，脑脊液常规：WBC 2×106·L-1，脑脊液生化：蛋白、糖、氯化物均正常，停用甘露醇，加用丙种球蛋白400 mg·kg-1·d-1治疗5 d。脑脊液支原体-IgM阴性，支原体-PCR阴性，入院第24天病理征转为阴性，入院2 d复查脑电图恢复正常，治疗期间患儿肝功能、血常规正常，未出现牙齿皮肤变色、恶心呕吐和精神症状，2周后停用多西环素，患儿平稳出院，出院后11 d复查胸部X线片恢复正常，后对其阶段性随访，未出现牙齿皮肤变色等不良反应，生长发育正常。
3.1阿奇霉素抗感染治疗效果不佳的原因分析 目前国内外均推荐大环内酯类药物阿奇霉素作为儿童支原体肺炎的一线药物[1，3-4]。该患儿阿奇霉素连续治疗超过2周，临床症状和肺部影像学持续加重，提示其对阿奇霉素常规治疗反应较差，进而确诊为RMPP[1]。临床药师针对治疗期间用药情况，结合患儿发病特点及阿奇霉素的药理学特性与机制，对其治疗效果不佳的原因做出如下分析。
3.1.1阿奇霉素药动学特点与疗效的相关性 本病例中患儿自急诊开始静脉应用阿奇霉素>14 d，仍持续发热、咳嗽咯痰，胸部X线片提示肺部感染加重，并进一步发展为支原体脑炎。支原体脑炎可分为早发型和晚发型。早发型多由支原体直接入侵脑组织所致，晚发型则为发热后>7 d出现症状。该患儿在发热后14 d出现神经系统症状，属于晚发型，考虑免疫介导参与[5]。尽管阿奇霉素的免疫调节作用对于免疫介导参与的支原体脑炎具有一定优势，然而阿奇霉素治疗中枢系统感染一直存在争议。阿奇霉素的肺泡巨噬细胞浓度/血药浓度>400%[6]，Vd=31 L·kg-1[7]，具有较高的生物利用度。尽管阿奇霉素的肺组织穿透性较强，其对炎性脑膜的相对穿透率仅为1%，通常被认为不能透过血脑屏障，且阿奇霉素半衰期较长[8]，药物进入组织相对较慢，不常规用于中枢系统感染的治疗，因此阿奇霉素在颅脑组织的分布可及性差与疗效不佳有一定的相关性。由于支原体脑炎进展迅速，若症状持续加重则严重影响患儿预后，故在长时间使用阿奇霉素治疗效果不佳时，应及时调整抗菌药物，才能有效降低病死率，减少患儿后遗症的发生。
3.1.2阿奇霉素耐药的产生对疗效的影响 近年来，大环内酯类耐药肺炎支原体发生率明显增高，相对于欧美发达国家，我国呈现出更为严峻的耐药形势[9]。有学者研究北京耐大环内酯类药物MP的检出率由2008年的68.9%升至2012年的97%[10]。亦有文献报道患者近期MP感染情况以及不规律应用大环内酯类药物与MP耐药基因的产生也具有一定相关性[11]。现已明确支原体耐药菌株变异部位主要在23s rRNA基因V区[12-13]，可导致MP产生的黏附素表面抗原与抗菌药物的亲和力下降，导致受体甲基化或者药物外排，引起大环内酯类药物治疗无效。A2063G和A2064G位点的突变与大环内酯类的耐药和MIC变化相关，但对于四环素类、喹诺酮类药物均不耐药[13]。该患儿自急诊应用阿奇霉素时间>2周，依然效果不佳，临床应考虑不除外病原体本身对大环内酯耐药，或因小剂量长疗程以及间断给药，诱导耐药基因的产生。目前对四环素类和氟喹诺酮类药物的获得性耐药在肺炎支原体临床分离株中笔者未见报道，这也为阿奇霉素耐药后治疗方案的及时调整提供可能。
3.2阿奇霉素疗效不佳时其他药物的选择
3.2.1左氧氟沙星的超说明书应用与不良反应监护 参照《美国传染病学会2008年版脑炎临床诊疗指南》[14]，对于细菌性脑炎，肺炎支原体感染者可采用氟喹诺酮类药物进行抗菌治疗。左氧氟沙星肺泡上皮衬液浓度/血药浓度≥100%[6]，对炎性脑膜的相对穿透率为15%，Vd=1.3 L·kg-1[7]，具有快速杀菌、组织渗透性强等优点。然而由于在幼年动物实验中发现可引起关节和软骨损伤，左氧氟沙星在儿童中的应用受到限制。近年来随着认识的不断深入，左氧氟沙星在儿童中的临床应用循证研究日益完善。《美国2011年婴幼儿及儿童社区获得性肺炎管理的临床实践指南》[4]指出对于支原体肺炎首选阿奇霉素，替代药物可用左氧氟沙星，且文献支持可用于儿童重症RMPP，认为喹诺酮类在疾病中的获益超过轻微的短期关节毒性风险[15-16]。《氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识2018》[16]对于5～16岁儿童CAP，左氧氟沙星的推荐剂量为8～10 mg·kg-1，qd。但对于本例7岁患儿，左氧氟沙星的使用仍为超说明书应用，因此在使用前临床药师建议充分权衡利弊风险，医生也与家长进行充分沟通，并签署知情同意书。后患儿在输注左氧氟沙星过程中出现皮疹，与用药有明显时间相关性，并进一步出现躁动不安。因患儿近期曾有癫痫症状，考虑到皮疹不良反应和躁动症状与左氧氟沙星使用的相关性，临床药师建议停用该药。由于及时停用药物，患儿的皮疹和躁动症状也随之减轻，也充分提示，对于左氧氟沙星超说明书用药治疗之前，应充分评估用药获益与风险，密切监护儿童短期内使用喹诺酮类药物可能出现的不良反应，有中枢神经系统疾病及癫痫病史的患儿应谨慎应用，并在使用过程中严格控制剂量和时间，进一步避免不良反应的发生。
3.2.2多西环素的超说明书应用与监测随访 多西环素的肺泡上皮衬液浓度/血药浓度≥100%[6]，对炎性和非炎性脑膜的相对穿透率为25%，Vd=0.75 L·kg-1[7]，在儿童中的生物利用度为89.6%[17]，对肺部和脑组织穿透性较好。《桑福德抗微生物治疗指南(48版)》[18]推荐用于脑炎治疗，若考虑支原体感染，可选用多西环素。然而多西环素说明书中限制的适用年龄>8岁患儿，剂量为首日2.2 mg·kg-1，q12h，继以2.2～4.4 mg·kg-1，qd，或2.2 mg·kg-1，q12h，本例7岁患儿用药仍为超说明书使用。临床药师进一步查阅LactMed数据库，信息提示<8岁儿童使用多西环素在21 d的疗程以内是可以接受的。考虑到目前患儿的病情需要和用药选择的困难性，临床药师进一步查阅多西环素相关儿童用药的循证研究。使用剂量方面：有研究收集47例儿童静脉和口服给予多西环素(<8岁14例)的PK数据，建立群体药动学模型[17]，研究发现2～8岁组和8～18岁组清除率和分布容积差异无统计学意义，提示低年龄组可以使用与高年龄组相同的剂量(首日2.2 mg·kg-1，q12h，继以2.2 mg·kg-1·d-1，qd)。不良反应方面：多西环素具有较低的螯合钙能力，为四环素的1/4～1/3[19]，与米诺环素比较，产生的眩晕、皮肤组织色素沉着、光敏等不良反应均相对较少[20]。有文献研究38例平均年龄4.7岁的怀疑为中枢系统感染患儿[21]，其中确诊病例中50%以上伴有脑炎或脑膜炎表现。多西环素维持剂量为5 mg·kg-1·d-1，治疗中位时间12.5 d时，未检出相关牙齿变化(包括发育中牙齿的四环素样染色或釉质发育不良)，而发育性牙齿缺陷和氟病样低矿化表现均与多西环素无关。使用疗程方面：在<8岁儿童中(新生儿期除外)，多西环素使用治疗长达10 d，短期牙科染色的风险可忽略不计(<1%)[22]。临床药师综合以上文献，推荐该7岁患儿采用多西环素首日2.2 mg·kg-1，q12h，继以2.2 mg·kg-1，qd，作为治疗方案，同时告知家长用药风险，并签署知情同意书。患儿连续使用1周后体温降至正常，精神状态恢复，密切对患儿进行药学监护，治疗2周期间肝功能、血常规未出现异常，未出现恶心呕吐和中枢系统症状，患儿出院后对其阶段性随访，未出现牙齿变色等不良反应，生长发育正常。
在本例的治疗过程中，临床药师全程参与患儿的病情评估。面对RMPP合并脑炎的8岁以下患儿，大环内酯类药效不佳时抗菌药物如何选择这一治疗矛盾，临床药师通过查阅相关资料，权衡风险利弊，给出了较为合理的治疗方案和调整建议，并进行全程化药学监护，同时也为今后遇到此类病例提供经验与启示。
RMPP患者病情进展迅速，由于支原体的细胞膜脂质抗原与宿主细胞有共同的抗原成分，机体在刺激下产生自身抗体，极易引起肺外组织累及，特别是累及中枢神经系统[23]。无论是支原体直接侵袭的早发型脑炎还是免疫介导的晚发型脑炎，均应予以积极地抗生素治疗，且应选用可兼顾肺部感染和颅脑感染的抗菌药物。阿奇霉素仍为8岁以下儿童支原体感染的首选治疗药物，若阿奇霉素效果不佳时，应充分考虑药物是否达到感染部位的有效浓度，并不除外耐药基因诱导产生的可能性。对于支原体肺炎合并脑炎患儿的治疗，阿奇霉素效果不佳时，使用喹诺酮类和四环素类药物前应进行风险/利益评估，关注可能的不良反应。依照相关指南与循证证据，在权衡风险利弊后谨慎使用，并严格控制剂量和时间，避免长期用药，同时密切注意短期可能出现的不良反应(如骨骼变化、中枢神经系统影响等)，并对肝肾功能、血常规进行及时监测，作为超说明书用药务必告知家属签署知情同意书，应用前提示用药风险，过程中监测不良反应，并对患儿的远期预后以及生长发育情况定期随访。
本例梳理临床药师参与RMPP合并脑炎患儿治疗的全过程，并进行实践总结。该例充分发挥临床药师运用药学知识分析解决临床问题的能力，对患儿进行较为全面的药学监护，并在药物选择与使用的过程中，充分权衡风险利弊，在保证临床用药有效、安全中发挥一定的作用。
猜你喜欢多西环素脑炎多西环素涨至800元/kg，95%的原料暴涨，动保企业也快扛不住了！当代水产(2021年3期)2021-07-20六例自身免疫性脑炎的临床特征分析天津医药(2018年4期)2018-05-07脑炎早期诊断的脑电图与磁共振成像比较现代电生理学杂志(2016年1期)2016-07-10血清亲环素A与慢性心力衰竭关系的研究淮海医药(2015年2期)2016-01-12盐酸多西环素长效注射液对猪喘气病的临床治疗试验中国畜牧兽医文摘(2015年9期)2015-12-29亲环素A与慢性心力衰竭相关性的研究现代检验医学杂志(2015年1期)2015-02-06米诺环素治疗老年医院获得性肺炎28例中国药业(2014年17期)2014-05-26多西环素对单侧输尿管结扎大鼠肾组织的影响及可能机制中国药业(2014年17期)2014-05-26梦里的烙饼学苑创造·A版(2014年2期)2014-04-09一起猪乙型脑炎病的诊断与防治云南畜牧兽医(2014年5期)2014-02-28
